Browsing by Author "Bolelli, Kayhan"

Now showing 1 - 2 of 2
  • No Thumbnail Available
    Item
    Bazı yeni benzotiyazol türevi bileşiklerin sentezleri, yapı aydınlatmaları, GST enzim inhibitörü etkileri ve etki mekanizması dinamiklerinin incelenmesi
    (Sağlık Bilimleri Enstitüsü, 2016) Bolelli, Kayhan; Yalçın, İsmail; Other
    GST, ekzojen ve endojen kaynaklı, elektrofilik ve hidrofobik bileşiklerin GSH ile konjugasyonunu katalizleyen Faz-II detoksifikasyon enzim ailesidir. GST izozimlerinden en önemlisi olan hGST P1-1'in çok farklı insan kaynaklı tümörde fazla miktarda salgılandığı ve bu sistemle metabolize olan pek çok kanser ilacının metabolizmasını hızlandırarak; ilaçla hedeflenen etkiye ulaşılamamasına, bir başka deyişle çoklu ilaç direnç (MDR) gelişimine sebep olduğu bilinmektedir. Tüm bu nedenlerden dolayı son zamanlarda hGST P1-1 enzimi kanser tedavisi için bir hedef haline gelmiştir. Bu çalışmada benzotiyazol ana yapısına sahip beş tanesi orijinal olan toplam 12 adet sübstitüe benzotiyazol türevi bileşik sentezlenmiştir. Hedeflenen bileşiklere ulaşmak üzere, uygun benzoik asit, SOCl2 ile benzen içerisinde 150 °C sıcaklıkta, 250 PSI basınçta ve 150 W mikrodalga enerjisine 10 dk maruz bırakılmıştır. Oluşan açil klorür 2-amino-4/6-sübstitüe benzotiyazol türevleri ile muamele edilerek sonuç ürünler olan 2-(4′-bromo/metil/nitrobenzamido)-4/6-sübstitüe benzotiyazol türevleri ile 2-(4′-bromo-N′-benzhidrazido)benzotiyazol elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin saflıkları İnce Tabaka Kromatografisi ile kontrol edildikten sonra, erime dereceleri saptanmıştır. Bileşiklerin yapıları 1H-NMR, 13C-NMR, Kütle ve Elementel Analiz Yöntemleri kullanılarak aydınlatılmıştır. Sentezlenen 12 adet sübstitüe benzotiyazol türevi bileşiğin hGST P1-1 enzimi üzerindeki IC50 inhibitör etkileri test edilmiştir. Bileşiklerin IC50 değerleri şeklindeki inhibitör etkileri incelendiğinde, test edilen bileşiklerden 2-3, 5, 7 ve 9-10 nolu altı adet benzotiyazol türevi bileşiğin 12 – 38,9 μM değerleri arasında inhibisyon gösterdiği, üç bileşikte (1, 8 ve 12 nolu bileşikler) ise, 100 μM'dan daha büyük inhibisyon değeri gözlenmiştir. Üç bileşikte ise (4, 6 ve 11 nolu bileşikler) çözünürlük sorunu nedeniyle test edilememiştir. Gözlenen bu enzim inhibitör aktivite sonuçları doğrultusunda, hGST P1-1 enzimine karşı inhibitör etkisi kanıtlanmış en etkili iki bileşik (2 ve 5 nolu bileşikler) referans alınarak etkisi test edilen tüm bileşikler üzerinden HipHop yöntemi kullanılarak farmakofor modellerinin hipotezleri oluşturulmuştur. Oluşturulan 10 hipotezden 6. hipotez uygun bulunmuştur. Ayrıca, en yüksek inhibitör etki gösteren 2 nolu bileşik üzerinden, hGST P1-1 enzimi substrat reseptör yüzeyi ile etkileşimini değerlendirmek amacıyla CDocker Yöntemi ile doking çalışması yapılmış ve 2GSS kodlu kristal yapı içindeki EA ile aynı etkileşimleri yaptığı gözlenmiştir. Tüm yapılan çalışmaların ışığında, 2 ve 5 nolu bileşikler yeni hGST P1-1 inhibitörlerinin tasarımında yol gösterir nitelikte bulunmuştur. Bu bileşikler üzerinden yapılacak yeni düzenlemelerle hGSTP1-1 inhibitörü olabilecek daha etkili lider bileşiklere ulaşılması planlanmaktadır.
  • No Thumbnail Available
    Item
    Pharmacophore modeling studies on known mmp-9 enzyme inhibitors to identify the important common features
    (Ankara Üniversitesi, 2020) Bolelli, Tuğba Ertan; Bolelli, Kayhan; https://orcid.org/0000-0001-9740-7023; https://orcid.org/0000-0002-2179-997X; Eczacılık Fakültesi
    Objective: In this study, pharmacophore models were generated to explain the structure–activity relationships by using the known MMP-9 inhibitors. Material and Method: Pharmacophore models were generated to explain the specification of the structure– activity relationships of common pharmacophoric sites of the known MMP-9 inhibitors. For this study Discovery Studio 3.5 software was used. A set of known MMP-9 inhibitors (NFH, Batimastat, Marimastat, Prinomastat, CGS-27023A, and Ro32-3555) were used for common feature pharmacophore generation method. Selected hypothesis included two hydrogen bond acceptor, one hydrogen bond donor, and one hydrophobic feature. Result and Discussion: All of the tested inhibitors except CGS-27023A and Ro32-3555 fitted the selected pharmacophore model perfectly. These two inhibitors did not fit the A2 feature. It can be concluded that A1, D1, and H1 features at the given positions could be necessary for the activity. Additionally, we compared the pharmacophore model with NFH and MMP-9 enzyme complex to identify the important interactions. At the given positions of all of the pharmacophoric features, there is an interaction with the protein. This is also supported our pharmacophore hypothesis. As a result, this pharmacophore model could be useful to design new small molecule inhibitors of MMP-9 enzyme