Yeni indol-benzimidazol türevi bileşiklerin sentez, yapı aydınlatılmaları ve antikanser aktivitelerinin incelenmesi

Abstract

Bu çalışma kapsamında alkil sülfonil grubu taşıyan orijinal 82 adet indol-benzimidazol türevi bileşik sentezlenmiştir. Antikanser aktiviteleri klinikte yaygın olarak kullanılan kamptotesin ile kıyaslanarak MCF-7, MDA-MB-231 ve HEPG2 hücre hatlarında geniş taramaları yapılarak in vitro olarak tayin edilmiştir. Tasarlanan türevlerin sentezine 4-klorobenzen-sülfonilklorür (1) başlangıç maddesi ile başlanmıştır ve 4-klorobenzen-sülfonilklorürden hareketle 4 basamakta N-sübstitüe-4-(alkilsülfonil)benzen-1,2-diamin türevleri (30-52) elde edilmiştir. Elde edilen o-fenilendiamin türevleri uygun sübstitüe indol-3-karboksaldehitlerin Na2S2O5 tuzları ile muamele edilerek benzimidazol siklizasyonu gerçekleştirilmiş ve sonuç ürünler (54-135) elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin saflıkları İTK ile kontrol edildikten sonra erime noktaları saptanmış ve yapıları; 1H-NMR, 13C NMR, MASS ve elementel analiz sonuçları ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen moleküller, farklı dozlarda, MCF-7 meme kanseri hücre hattı ve karaciğer kanseri hücre hattı HEPG2'de hücre yaşamına olan etkileri açısından test edilmiştir. Bileşikler öncelikle MCF-7 hücre hattında taranmıştır. Ön taramayı geçen ve etkin dozları belirlenen bileşikler için MTT deneyleri tekrarlanmıştır. MCF-7 ve HEPG2 hücre hatlarında etkisi görülen bileşiklerin daha geniş doz aralığında taraması yapılarak IC50 değerleri hesaplanmıştır. Bu ikincil çalışmada, epitel karakterdeki MCF-7 ve HEPG2'ye ek olarak mezenkimal karakterdeki MDA-MB-231 hücresi de kullanılmıştır. Bu çalışmadan ortaya çıkan bazı önemli yapı aktivite ilişkileri (SAR'ler): R2 pozisyonlarında küçük alkil gruplarına sahip olan bileşikler nispeten daha etkili antikanser aktiviteye sahip olduğu görülmüştür. Örneğin, R3 konumunda -Cl ve R2 konumunda metil grubu içeren 93 no'lu bileşik, bu bileşikler arasında MCF-7 hücrelerine karşı en etkili olarak bulunmuştur. Yine R3 konumunda -Br ve R2 konumunda propil grubu içeren 102 no'lu bileşik, bu bileşikler arasında HEPG2 hücrelerine karşı en etkili ve ayrıca MCF-7 hücrelerine karşı da etkili olarak bulunmuştur. R2 ve R3 grupları ayrı ayrı veya kombinasyon halinde değişik sitotoksik aktivite gösterebilirler. Rı' de tek başına etil ve bütil grupları veya R3'de tek başına halojenik gruplar veya R2 üzerinde siklik gruplar ile R3' de elektron çekici grupların varlığında sitotoksik aktivite yükselmektedir.